Faut-il prescrire une statine chez une personne âgée de plus de 75 ans en prévention primaire ? Personne n’a la réponse, les essais cliniques, cohortes ou données de vraie vie ayant apporté des réponses discordantes à la question. Cependant, les résultats de l’essai contrôlé ALLHAT-LLT discuté dans ce commentaire vont contre la prescription d’une statine dans cette tranche d’âge.

La situation du problème est la suivante : les événements vasculaires cardiaques, infarctus du myocarde (IDM) et cérébraux (AVC) restent la principale cause de décès et d'invalidité dans le monde. La plupart de ces événements cardiovasculaires (ECV) se produisent chez des personnes âgées exemptes de maladie vasculaire symptomatique antérieure. Le groupe des personnes âgées sans antécédents cardiovasculaires est à moindre risque que ceux déjà victimes d’une complication cardiovasculaire et se voient prescrire moins souvent une statine, un antiagrégant plaquettaire ou un antihypertenseur ce qui peut avoir une certaine logique. Pourtant, ces patients sont plus nombreux en effectif ce qui augmente naturellement le nombre absolu d’évènements susceptibles de survenir chez ces malades.

Parmi les stratégies thérapeutiques visant à réduire le risque cardiovasculaire figurent en bonne place les statines. Jusqu’à 75 ans, il a été démontré que l’utilisation des statines réduisait le risque cardiovasculaire notamment en prévention secondaire. L’utilisation des statines est ainsi recommandée dans la prise en charge du malade athéroscléreux à haut risque ou à très haut risque cardiovasculaire (risque de décès à 10 ans > 10% selon l’échelle SCORE). Toute réduction de 0.4 g/L de LDL-cholestérol réduirait de 20% la survenue des ECV majeurs chez des patients âgés de 65 ans en moyenne et d’autant plus que le patient est porteur d’antécédents cardiovasculaires. Si les preuves apparaissent solides chez l’adulte non âgé (<75 ans), elles sont parcellaires chez les sujet plus âgés (>75 ans), chez lesquels la balance bénéfice/risque d’une thérapeutique hypocholestérolémiante par les statines est plus difficile à établir. En effet, leur effet sur la réduction du risque d’ECV doit être mis en balance avec la fréquence des effets indésirables de cette classe médicamenteuse dans cette tranche d’âge. A ce titre, il faut rappeler que le risque d’hospitalisation pour rhabdomyolyse chez un patient de plus de 65 ans est cinq fois plus important que celui d’un sujet plus jeune. Par ailleurs la possible implication des statines dans le déclin cognitif reste discutée.

Les recommandations édictées en 2013 par l’ACC/AHA stipulent : « une évaluation du bénéfice et du risque, des interactions médicamenteuses et du souhait du patient doit prévaloir à la prescription d’une statine chez une personne de plus de 75 ans indemne d’antécédent cardiovasculaire » [1]. Cette recommandation ajoute que le prescripteur peut s’aider d’une équation basée sur la prédiction du risque cardiovasculaire à 10 ans (Pooled Cohort Equation) qui permet l’estimation du risque d’ECV chez les patients de 40 à 79 ans [2]. Cette équation indique que le patient est considéré à risque « élevé » si la probabilité du risque à 10 ans dépasse 7.5%. Nous avons utilisé, à titre d’essai, ce calculateur pour estimer le risque théorique d’ECV à 10 ans d’un homme de 75 ans, non hypertendu, dont la pression artérielle systolique serait de 110 mmHg et dont le cholestérol total serait de 1.7 g/L et le HDL-cholestérol de 0.5 g/L (c’est-à-dire un sujet indemne de facteurs de risque cardiovasculaire en dehors de l’âge et du sexe). Le risque d’ECV calculé à 10 ans de ce patient théorique, dont on peut estimer que les facteurs de risque modifiables sont optimisés, est de 18.6%, ce qui le situe de facto dans la tranche des patients à risque élevé voire très élevé. Dans ce cas, le calculateur vous indique qu’il faut envisager chez ce patient, la prescription d’une statine à dose modérée voire forte. Nous avons refait ce calcul pour une femme du même âge, affectée de caractéristiques tensionnelles et lipidiques similaires, le risque est alors de 12% et la sanction thérapeutique est la même que celle de notre patient male hypothétique.  On comprend qu’avec cet outil, tout patient de plus de 75 ans doit recevoir une statine et cela indépendamment des facteurs de risque associés. Selon Gurwitz, c’est la limite majeure à l’utilisation de cette échelle de score dont l’unique paramètre déterminant devient l’âge sans intégrer les facteurs de risque associés [3]. Cet auteur suggère que soit au moins intégré un paramètre évaluant la qualité de vie attendue ajustée à l’espérance de vie.

Comme à l’accoutumée, les données de la vraie vie ne s’accordent pas complètement au caractère mesuré des recommandations. Aux Etats-Unis, 28% des sujets âgés de 75 à 79 ans et 22% des patients de de 80 ans ou plus, prennent une statine en prévention primaire. Compte tenu de l’allongement de la durée de vie et de la gérontocroissance, le nombre de sujets susceptibles de prendre une statine ne peut que croitre dans les pays riches dotés de systèmes de protection sociale.

Sur le sujet de la prescription d’une statine chez le patient âgé en prévention primaire, l’examen de la littérature nous apporte des informations contradictoires. Le seul essai clinique qui ait comparé une statine (pravastatine) au placebo chez la personne âgée est l’essai PROSPER (Prospective Study of Pravasatin in the Elderly at risk) [4].  PROSPER a inclus des hommes et des femmes âgés de 70 à 82 ans aux antécédents de maladie cardiovasculaire ou à risque majoré car tabagiques, hypertendus ou diabétiques. Parmi les participants de PROSPER, 3239 patients étaient des sujets en prévention primaire (i.e. indemnes d’ATCD cardiovasculaires). Dans cet essai, la pravastatine (40 mg/j) n’a pas montré de réduction dans la fréquence de survenue des évènements coronariens ou des accidents vasculaires cérébraux sur une période de suivi d’en moyenne 3,2 ans.

L’autre essai clinique comportant une proportion importante de sujets âgés est l’essai JUPITER (Justification for the Use of Statin in Prevention : an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [5]. Cet essai a examiné l'efficacité de la rosuvastatine vs placebo chez des hommes de ≥ 50 ans et des femmes ≥ 60 ans, sans antécédents de diabète, n’étant pas traités par une thérapeutique hypolipémiante et dont le taux de cholestérol LDL était inférieur à 1,30 g/L et le taux de C-réactive protéine ≥ 2 mg/L. Le critère d’évaluation principal était un critère composite incluant l'infarctus du myocarde, fatal ou non, l’angor, les AVC, la revascularisation artérielle ou cardiovasculaire et les décès. Sur 17741 participants analysés, 5595 (32%) avaient 70 ans ou plus (médiane : 74 ans) et étaient indemnes d’antécédents cardiovasculaires. Dans ce groupe de patients âgés en prévention primaire, la rosuvastatine réduisait significativement le critère composite (RR, 0,61 [IC à 95% 0,46-0,82]) mais le taux de décès toutes causes confondues n’était pas significativement réduit. L’arrêt prématuré de l’essai n’a pas permis un recueil exhaustif des effets indésirables de la rosuvastatine dans cette tranche d’âge dans un suivi prolongé. Des critères d’évaluation des fonctions cognitives ne figuraient pas dans cet essai. Enfin, les liens d’intérêt du premier auteur qui développait concomitamment un test biologique pour doser la C-réactive protéine ont relativisé l’impartialité des résultats. 

L’essai clinique HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Assessment) évaluait la rosuvastatine comparée au placebo chez des patients considérés à risque cardiovasculaire intermédiaire [6]. Cet essai clinique comprenait des hommes ≥ 55 ans et des femmes ≥ 65 ans, comptant un ou plusieurs facteurs de risque supplémentaires (obésité androïde, HDL-cholestérol bas, usage actuel de tabac, diabète, antécédents familiaux de coronaropathie, insuffisance rénale légère). Les femmes ≥ 60 ans qui avaient plus de 2 facteurs de risque étaient également inclus. Les personnes ≥ 65 ans (moyenne : 71 ans) comptaient pour la moitié des 12704 participants de l'étude. Dans cet essai clinique, la rosuvastatine (20mg/j) réduisait significativement la fréquence du critère composite (décès d’origine CV, IDM, AVC) dans le sous-groupe des patients âgés (RR, 0,75 [IC 95%, 0,61-0,93]).

L’essai clinique australien STAREE (StatinTherapy for Reducing Events in the Elderly) (NCT02099123) a débuté récemment [7]. Son objectif est de déterminer l’efficacité de l’atorvastatine (40mg/j) versus placebo en prévention primaire chez des personnes âgées de plus de 70 ans à faible risque d’ECV. Les critères d’évaluation comportent un critère composite des décès toutes causes confondues, démence, IDM, AVC, mort d’origine cardiovasculaire. Les résultats de cet essai sont attendus pour 2020.

Nous avions analysé pour la Lettre du Médecin Vasculaire (LMV 34-Mars 2016) les résultats de l’étude observationnelle prospective réalisée dans trois villes de France (Bordeaux, Dijon, Montpellier) chez des patients âgés de plus de 65 ans. La méthodologie de cette étude était basée sur l’étude d’une cohorte prospective comparant les utilisateurs d’hypolipémiants aux non-utilisateurs sur un suivi 9 ans [8]. Dans cette étude comprenant 7484 adultes (âge moyen 74 ans), sans antécédent cardiovasculaire reconnu, Alpérovitch et collaborateurs montraient que l'utilisation des statines et des fibrates était associée à une réduction d’un tiers des évènements cardiovasculaires (HR 0,66, 95% IC [0,49 au 0,90]. Une réduction similaire du risque d’AVC ischémique (HR 0,63, 95% IC [0,45-0,84]) et d'AVC hémorragique (HR 0,72, 95% IC [0,37-1,42]) était retrouvée dans les groupes des patients traités et cette réduction était comparable entre fibrates et statines. Cependant, aucune association n’était retrouvée entre l'utilisation des médicaments hypolipémiants et la survenue d’une coronaropathie (HR 1,12, 95% IC [0,90- 1,40]). L’évidente limite de cette étude est son caractère observationnel et le biais inhérent au fait que le médicament soit prescrit en fonction du profil du patient, les patients à plus haut risque bénéficiant plus souvent d’une statine. Cette limite est discutée dans l’article, les auteurs indiquant avoir utilisé des méthodes d’ajustement (score de propension) qui confirmaient cependant leurs résultats en dépit de ce qu’il ne s’agisse pas d’un essai clinique randomisé et que le niveau de preuve soit naturellement plus bas.

L’essai ALLHAT-LLT est une étude en sous-groupe de l’essai clinique ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) conduit chez des hypertendus dans les années 1990 aux Etats-Unis [9]. ALLHAT comparait, chez ces hypertendus, la réduction de mortalité cardiovasculaire et des IDM non fatals apportée par l’administration d’un inhibiteur calcique, d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou d’un alpha-bloquant comparativement à l’hydrochlorothiazide pris comme référence. Les participants à ALLHAT étaient également randomisés, en ouvert, dans un essai clinique de réduction du risque associé à l’hypercholestérolémie : ALHAT-LLT pour Lipid Lowering Trial. Les sujets inclus étaient randomisés dans un groupe pravastatine 40 mg/j versus « prise en charge habituelle » par le praticien. Une étude a posteriori a été conduite chez les patients de plus de 65 ans (65 à 74 ans et 75 ans et plus) indemnes d’évènements cardiovasculaires antérieurs. Le critère d’évaluation principal était la mortalité toutes causes. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la mortalité d’origine cardiovasculaire et les IDM non fatals. Environ 1500 patients ont été inclus dans chacun des groupes, leur moyenne d’âge était de 70 ans. Le taux de LDL-cholestérol était de 1,47 g/L dans le groupe pravastatine et dans le groupe soin courant de 1,47 g/L. A l’issue de la sixième année de suivi, le taux de LDL-cholestérol était de 1,09 g/L dans le groupe pravastatine et 1,28 g/L dans le groupe soin courant. A la fin de l’essai, 17% des patients affectés au groupe statine n’en prenaient plus et 30% des patients affectés au groupe soin courant prenaient une statine. Le taux de cross over était ainsi important. Les résultats de cet essai montrent que le risque de mortalité toutes causes du groupe pravastatine par rapport au groupe soin courant était de 1,18 (IC à 95%, 0,97-1,42; p = 0,09) pour tous les adultes de 65 ans et plus ; de 1,08 (IC 95%, 0,85-1,37; p = 0,5) pour les adultes âgés de 65 à 74 ans et de 1,34 (IC à 95% 0,98-1,84; p = 0,07) chez les adultes de 75 ans et plus. Les taux d'événements coronariens n’étaient pas significativement différents entre les groupes. L’analyse multivariée n’a pas montré d'interaction significative entre le groupe de traitement et l'âge. Les auteurs concluaient qu’aucun avantage n'était retrouvé lorsque la pravastatine était administrée en prévention primaire chez des personnes âgées hypertendues et porteuses d’une dyslipidémie modérée quelle que soit la classe d’âge : 65 à 74 ans et 75 ans et plus. De plus, l’étude montrait une tendance non significative à une mortalité accrue dans le groupe pravastatine chez les adultes de 75 ans et plus.

Si on résume les données obtenues à partir des essais cliniques ou de l’étude observationnelle de cohorte réalisés avec l’indication d’une statine chez le sujet âgé en prévention primaire (Tableau), deux essais cliniques contrôlés randomisés (JUPITER et HOPE-3) et une étude observationnelle montrent une réduction des ECV dans le groupe des patients prenant une statine. Les résultats de ces études ne sont cependant pas strictement superposables : dans JUPITER la mortalité globale n’est pas abaissée par la statine et dans l’étude observationnelle française des trois villes l’effet des hypolipémiants qui intègre les statines et les fibrates, s’exerce sur la survenue des AVC mais pas sur la coronaropathie. A l’inverse, deux essais contrôlés (PROSPER et ALLHAT-LLT) sont négatifs, ne montrant pas de bénéfice de la statine sur la fréquence des ECV par rapport au contrôle.

En attendant les résultats de STAREE l’essai clinique en cours qui intègre dans les critères d’évaluation l’effet sur les fonctions cognitives, la prudence doit rester de mise en matière de prescription. Plus que dans d’autres cas, la décision de traiter par une statine une personne âgée de plus de 75 ans en prévention primaire reste individuelle, intégrant l’évaluation du risque cardiovasculaire global et peut être la qualité de vie ajustée à l’espérance de vie du patient et surtout le risque de survenue d’effets indésirables et la préférence du patient.

Tableau récapitulatif des études utilisant une statine ou un hypolipémiant chez le sujet âgé en prévention primaire

vs : versus ; CV : cardiovasculaire ; IDM : infarctus du myocarde ; AVC : accident vasculaire cérébral ; ECV : évènements cardiovasculaires

Références

1. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129(25) (suppl 2):S1-S45.
2. http://clincalc.com/cardiology/ascvd/pooledcohort.aspx
3. Gurwitz JH. Statins for primary prevention in older adults. Uncertainty and the need for more evidence. Jama. 2016;316:1971-2.
4. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al; PROSPER Study Group (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk). Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360(9346):1623-1630.
5. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359(21): 2195-2207.
6. Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, et al; HOPE-3 Investigators. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374(21):2021-2031.
7. STAREE (StatinTherapy for Reducing Events in the Elderly) NCT02099123.
8. Alpérovitch A, Kurth T, Bertrand M, et al. Primary prevention with lipid lowering drugs and long term risk of vascular events in older people: population based cohort study. BMJ. 2015;350:h2335.
9. Davis BR, Cutler JA, Gordon DJ, et al; ALLHAT Research Group. Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT).AmJ Hypertens. 1996;9(4, pt 1):342-360