Accidents vasculaires cérébraux emboliques d'origine indéterminée.

Titre original : 
Newsletter du club des jeunes médecins vasculaires
Titre en français : 
Accidents vasculaires cérébraux emboliques d'origine indéterminée.
Auteurs : 
Lina KHIDER, Guillaume GOUDOT, Tristan MIRAULT, Jean-Pierre LAROCHE.




 

Nous débutons l’année par une thématique d’actualité en pathologie artérielle vasculaire : les ESUS (embolic stroke of undetermined source), infarctus cérébraux de cause embolique non déterminée. Le bilan diagnostique et le traitement adapté font actuellement l’objet d’une controverse. A l’occasion d’une publication récente sur ce sujet, l’étude NAVIGATE-ESUS, nous vous proposons de revoir l’actualité de cette entité clinique par les résumés des 4 articles suivants :

1. Etude NAVIGATE ESUS : évaluation d’une faible dose de rivaroxaban en prévention de la récidive d’un AVC ischémique après un ESUS récent.

2. Etude NAVIGATE-ESUS : une analyse en sous-groupe parmi les patients ayant un foramen ovale perméable (FOP).

3. CLOSE, étude française présentée en décembre 2017, qui a évalué l’intérêt de la fermeture du FOP en plus de l’aspirine après un AVC ischémique cryptogénique.

4. Détection du FOP par écho-Doppler transcrânien : Recommandations 2018 (Euro Intervention).

 

Etude NAVIGATE ESUS : évaluation du rivaroxaban en prévention de la récidive d’un AVC ischémique après un ESUS.

Hart RG, Sharma M, Mundl H, et al. Rivaroxaban for Stroke Prevention after Embolic Stroke of Undetermined Source. N Engl J Med 2018;378:2191–201.

 

OBJECTIF

L’objectif de cette étude est d’évaluer l’intérêt d’une prescription de rivaroxaban en comparaison à l’aspirine dans la prévention de la récidive d’un accident vasculaire cérébral ischémique (AVCi) dont l’origine embolique  probable est indéterminée (ESUS).

METHODES

Afin de ne sélectionner que les « ESUS » et donc d’exclure au maximum une cause emboligène identifiable, les critères de sélection suivants ont été appliqués (décrits dans un article dédié (2) et rapportés dans la figure):

- AVCi < 6 mois, avec confirmation à l’imagerie cérébrale ;

- Exclusion des AVCi lacunaires ;

- Exclusion des plaques artérielles extra ou intracrâniennes ≥ 50% ;
- Absence de fibrillation auriculaire (FA) (antécédents, ECG et Holter ECG > 20h) ;
- Pas de thrombus à l’échocardiographie trans-thoracique et/ou trans-oesophagienne ;
- Pas d’autre cause emboligène identifiée.

Sept mille deux cent treize patients ont été inclus dans cette étude multicentrique randomisée en double aveugle ; 3609 patients ont été traités par rivaroxaban  15 mg (1 x par jour) et 3604 par aspirine  100 mg (1 x par jour)

RESULTATS

Seuls les résultats intermédiaires avec un suivi médian de 11 mois sont présentés car l’étude a été précocement arrêtée en raison de l’absence de bénéfice observé sous rivaroxaban et d’une augmentation des saignements graves. En effet, la récidive d’AVCi est survenue chez 172 patients (taux annuel de récidive de 5,1 %) sous rivaroxaban vs. 160 sous aspirine (taux annuel de récidive de 4,8%) (p = 0,52). Les évènements hémorragiques majeurs étaient significativement plus fréquents sous rivaroxaban (62 patients vs. 23 patients, p < 0,001). On note ainsi 13 AVC hémorragiques sous rivaroxaban vs 2 sous aspirine seule.

CONCLUSION

Le traitement par rivaroxaban à faible dose (15 mg par jour) n’a pas permis de diminuer le risque d’ESUS en comparaison à l’aspirine, mais est associé à un risque plus important d’événements hémorragiques.

Première étude évaluant l’intérêt potentiel d’une faible dose d’un AOD, le rivaroxaban, dans la prise en charge post « ESUS », l’étude NAVIGATE-ESUS est suivie par plusieurs études en cours dont les résultats devraient être prochainement présentés : il s’agit de RESPECT-ESUS (3) évaluant l’intérêt du dabigatran ainsi que d’ATTICUS pour l’apixaban (4).

 

 

Etude NAVIGATE-ESUS : une analyse en sous-groupe des patients porteurs d’un FOP.

Kasner SE, Swaminathan B, Lavados P, et al. Rivaroxaban or aspirin for patent foramen ovale and embolic stroke of undetermined source: a prespecified subgroup analysis from the NAVIGATE ESUS trial. Lancet Neurol 2018;4422:1–8. (5)

OBJECTIF

L’objectif de cette étude était de comparer 2 stratégies anti-thrombotiques différentes dans une large cohorte de patients avec un FOP et ayant présenté un ESUS. L’hypothèse principale était la réduction de récidive d’AVCi chez les patients randomisés dans le groupe rivaroxaban, et ayant un FOP.

METHODES

Il s’agit d’une analyse en sous-groupe issue de l’étude NAVIGATE-ESUS (présentée ci-dessus).

Dans cette analyse, les auteurs ont évalué l'innocuité et l'efficacité du rivaroxaban 15 mg vs l'aspirine 100 mg chez des patients atteints d'ESUS avec un FOP diagnostiqué par échocardiographie transthoracique ou transœsophagienne. Le critère de jugement principal était la récidive d’AVC ischémique. Le critère de sécurité principal était la présence d’un saignement grave défini par la Société Internationale de Thrombose et Hémostase (ISTH).

RESULTATS

Un FOP a été découvert chez un total de 534 patients soit 7,4 % de la population totale de l'étude NAVIGATE ESUS. Après un suivi moyen de 11 mois, les patients atteints d'ESUS avec un FOP, randomisés pour le traitement par rivaroxaban, présentaient un risque de récidive d'AVC moins important mais non statistiquement significatif, comparativement au groupe aspirine (RR = 0,54 ; IC à 95% : 0,22-1,36).  En revanche, le traitement par rivaroxaban était associé à un risque double, mais toujours non statistiquement significatif, de saignement grave comparativement à l'aspirine (RR = 2,05 ; IC à 95 % : 0,51-8,18).

CONCLUSION

Il est évident que les analyses en sous-groupe n’avaient pas la puissance suffisante pour mettre en évidence une différence significative, du fait d’un arrêt prématuré de l’étude NAVIGATE ESUS.

Il est intéressant de noter que l'effet du rivaroxaban semble plus efficace chez les patients ayant un FOP. Ces patients devront à l’avenir être évalués au cours d’une étude spécifique à la recherche d’un intérêt de l’utilisation d’un AOD après un ESUS.

 

Etude CLOSE : fermeture du FOP vs traitement médicamenteux seul après un AVC ischémique.

Mas J-L, Derumeaux G, Guillon B, et al. Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulation vs. Antiplatelets after Stroke. N Engl J Med 2017;377:1011–21. (6)

OBJECTIF

L’objectif est d’évaluer le bénéfice potentiel de la fermeture d’un foramen ovale perméable sur la récidive d’un AVCi cryptogénique en comparaison à un traitement médical par antiagrégant plaquettaire ou par anticoagulation.

METHODES

Cette étude multicentrique randomisée, était en ouvert en raison de la procédure de fermeture du FOP (différents types de dispositifs autorisés).

Seuls les patients entre 16 et 60 ans avec un AVCi (confirmé en imagerie) considéré comme cryptogénique (c’est à dire après élimination des autres causes emboligènes potentielles en dehors du FOP) étaient randomisés. La présence d’un FOP devait à la fois être confirmé en échographie trans-œsophagienne, mais être également associée, soit à un anévrysme du septum interauriculaire (≥ 1 cm) soit à un large shunt interauriculaire (passage ≥ 30 bulles lors du test de confirmation).

Les patients étaient répartis en 3 groupes

Groupe 1 (n = 524)

(pas de contre-indication aux anticoagulants et à la fermeture de FOP)

 

Randomisation entre fermeture de FOP (+ antiplaquettaire)

 

Ou traitement médical seul (anticoagulant ou antiplaquettaire)

Groupe 2 (n = 129)

(contre-indication aux anticoagulants)

 

 

Randomisation entre fermeture de FOP (+ antiplaquettaire)

 

Ou antiplaquettaire seul

Groupe 3 (n = 10)

(contre-indication à la fermeture de FOP)

 

 

Randomisation entre antiplaquettaire seul

 

Ou anticoagulant seule

 

La fermeture du FOP était suivie d’un double traitement antiplaquettaire par aspirine + clopidogrel pendant 3 mois. L’anticoagulation incluait l’utilisation d’AVK ou d’AOD. 

Parmi les 663 patients inclus, la fermeture du FOP a concerné 238 patients.

RESULTATS

Aucun AVCi n’est survenu après fermeture du FOP vs. 14 sous aspirine seule (p < 0,001). En revanche, les complications liées à la procédure de fermeture de FOP ont concerné 14 patients dont l’apparition de fibrillaire auriculaire chez 11 patients (4,6%) vs. 2 (0,9%) sous traitement médical (p = 0.02). Aucune différence significative n’a été constatée entre les patients traités par antiagrégation plaquettaire seule ou anticoagulation seule (mais nombre de patients insuffisant pour cette analyse en sous-groupe).

CONCLUSION

La fermeture d’un FOP, lorsqu’il est la seule cause potentielle d’un AVCi récent et lorsqu’il est associé à un anévrysme du septum interauriculaire ou un large shunt, diminue le risque de récidive d’AVCi en comparaison à l’antiagrégation plaquettaire. Il existe cependant un risque plus élevé de développer une fibrillation auriculaire post-procédure.

 Cette étude s’intègre parmi 3 publications de l’année 2017 dans le New England Journal of Medicine concernant l’évaluation de la fermeture du FOP en prévention de la récidive d’AVC (6–8). Ces 3 études convergent vers l’efficacité de la fermeture d’un FOP après AVCi cryptogénique récent  pour limiter sa récidive. En raison des complications potentielles liées à la pose du dispositif de fermeture, il est important de bien sélectionner les patients à traiter, comme cela a été le cas pour les 3 essais, en associant le traitement médical optimal.  

 

Détection du FOP par Echo Doppler Transcrânien : Recommandations 2018 (Euro Intervention)

 

Lien : https://www.pcronline.com/eurointervention

 Depuis longtemps l’ETT et l’ETO sont les examens diagnostiques références en matière de FOP.

Le diagnostic d’un FOP, shunt droit-gauche, est aussi possible  par l’écho-Doppler transcrânien (9) avec injection d’un produit de contraste ultrasonore (PCUS) type SONOVUE®

L’examen est alors réalisé en trois temps : 

- Etude des axes carotidiens, vertébraux, et sous-claviers.
- Etude écho-Doppler couleur des artères cérébrales moyennes avec un bon repérage
- Injection de SONOVUE® à la recherche de micro-signaux d’intensité très forte et de courte durée au niveau des cérébrales moyennes. Ces micro-signaux sont mis en évidence rapidement et de manière bilatérale en cas de FOP.

Il est donc nécessaire d’avoir à la fois une bonne expérience de l’écho-Doppler couleur transcrânien et de l’utilisation du produit de contraste ultrasonore.

Il existe également un module de monitorage performant avec détection d’emboles (casque LOOKY).

En première intention, le dépistage d’un FOP symptomatique fait appel à l’écho-Doppler transcrânien avec injection de produit de contraste ou à l’échocardiographie transthoracique. L’échocardiographie trans-œsophagienne se positionnant comme l’examen « gold standard » pour le diagnostic.

Les nouvelles recommandations, éditées en 2018 de EuroIntervention se positionnent en faveur d’une meilleure sensibilité du Doppler transcrânien associé au SONOVUE® en 1ère intention dans le dépistage des FOP.

Légende : Algorithme diagnostique d’un FOP. c-TCD = Doppler transcranien avec PCUS. c-TOE = échocardiographie transoesophagienne de contaste. c-TTE = échocardiographie transthoracique de contaste. Test – ou + pour un shunt droit-gauche.

 Cette nouvelle approche à la fois cardiologique, neurovasculaire et de médecine vasculaire illustre la synergie entre ces trois disciplines et leur complémentarité.

 

Références

- Hart RG, Sharma M, Mundl H, Kasner SE, Bangdiwala SI, Berkowitz SD, et al. Rivaroxaban for Stroke Prevention after Embolic Stroke of Undetermined Source. N Engl J Med. 2018;378(23):2191‑201.

- Hart RG, Sharma M, Mundl H, Shoamanesh A, Kasner SE, Berkowitz SD, et al. Rivaroxaban for secondary stroke prevention in patients with embolic strokes of undetermined source Rivaroxaban for secondary stroke prevention in patients with embolic strokes of undetermined source: Design of the NAVIGATE ESUS randomized trial. Eur Stroke J. 1(3).

https://helda.helsinki.fi/bitstream/handle/10138/233236/untitled.pdf?sequence=1&isAllowed=y

- Diener H-C, Easton JD, Granger CB, Cronin L, Duffy C, Cotton D, et al. Design of Randomized, Double-Blind, Evaluation in Secondary Stroke Prevention Comparing the Efficacy and Safety of the Oral Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate vs. Acetylsalicylic Acid in Patients with Embolic Stroke of Undetermined Source (Re-Spect Esus). Int J Stroke. 30 déc 2015;10(8):1309‑12.

- Geisler T, Poli S, Meisner C, Schreieck J, Zuern CS, Nägele T, et al. Apixaban for treatment of embolic stroke of undetermined source (ATTICUS randomized trial): Rationale and study design. Int J Stroke Off J Int Stroke Soc. 23 déc 2017;12(9):985‑90.

- Kasner SE, Swaminathan B, Lavados P, Sharma M, Muir K, Veltkamp R, et al. Rivaroxaban or aspirin for patent foramen ovale and embolic stroke of undetermined source: a prespecified subgroup analysis from the NAVIGATE ESUS trial. Lancet Neurol. 2018;4422(18):1‑8.

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(18)30319-3/fulltext

- Mas J-L, Derumeaux G, Guillon B, Massardier E, Hosseini H, Mechtouff L, et al. Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulation vs. Antiplatelets after Stroke. N Engl J Med. 2017;377(11):1011‑21.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1705915?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

- Saver JL, Carroll JD, Thaler DE, Smalling RW, MacDonald LA, Marks DS, et al. Long-Term Outcomes of Patent Foramen Ovale Closure or Medical Therapy after Stroke. N Engl J Med. 2017;377(11):1022‑32.

- Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF, Andersen G, Iversen HK, Nielsen-Kudsk JE, et al. Patent Foramen Ovale Closure or Antiplatelet Therapy for Cryptogenic Stroke. N Engl J Med. 14 sept 2017;377(11):1033‑42.

 - Pavero A. Évaluation du doppler trans-crânien comparé à l’échographie cardiaque pour la détection des shunts vasculaires droit gauche en pratique courante [Internet] [Thèse d’exercice de médecine]. Université Bordeaux 2 - Victor Segalen; 2017. Disponible sur: https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01486101/document