Intérêt de l’association clopidogrel-aspirine chez les patients ayant présenté un infarctus cérébral mineur ou un AIT : l’étude POINT.

Titre original : 
Clinical Research Collaboration, Neurological Emergencies Treatment Trials Network, and the POINT Investigators. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA.
Titre en français : 
Intérêt de l’association clopidogrel-aspirine chez les patients ayant présenté un infarctus cérébral mineur ou un AIT : l’étude POINT.
Auteurs : 
Johnston SC, Easton JD, Farrant M, Barsan W, Conwit RA, Elm JJ, Kim AS, Lindblad AS, Palesch YY
Revue : 
N Engl J Med. 2018 Jul 19;379(3):215-225.

Traductions & commentaires : 
Jean-Noël POGGI (j-n.poggi@hotmail.fr)



Le risque d’infarctus cérébral (IC) varie de 3 à 15% dans les 3 mois suivant un AVC mineur ou un AIT. Un essai d’association de 2 antiplaquettaires dans une population chinoise (CHANCE) a montré une réduction du risque de récidive d’IC. Les auteurs ont testé cette combinaison dans une population internationale.

ANALYSE STATISTIQUE

Il est déterminé qu’un échantillon de 4150 patients fournirait à l’étude une puissance à 90% pour mettre en évidence un Hazard Ratio de 0,75, sur la base d’un taux d’évènements de 15% dans le groupe Aspirine + Placebo. La taille de l’échantillon initial a été augmentée pour tenir compte de deux analyses intermédiaires du résultat principal d’efficacité : l’échantillon a été porté à 5840 patients pour fournir à l’essai une puissance de 80%, les autres variables restant inchangées dans le calcul. L’étude a été menée en intention de traiter, en utilisant des résultats validés de tous les patients ayant été randomisés.

 

RESULTATS


A l’arrêt de l’essai, 4881 patients avaient été inclus (83,6% du nombre de patients prévu). Parmi ces patients, 4782 (98,0%) avaient été suivis pendant au moins 7 jours et 4557 (93,4%) avaient terminé la visite d’essai de 90 jours ou étaient décédés. Pendant l’étude, l’arrêt d’une molécule s’est produit chez 29,6% des patients du groupe recevant Clopidogrel / Aspirine et chez 27,5% des patients du groupe recevant Aspirine / Placebo ; les taux de retrait de l’essai ou de perdus de vue étaient de 6,4% dans le groupe Clopidogrel / Aspirine et de 6,8% dans le groupe Aspirine / Placebo. Il n’y avait pas de différences significatives dans les caractéristiques de base entre les deux groupes.

Le critère primaire d’efficacité est retrouvé chez 121 patients dans le bras Clopidogrel (5,0 %) et chez 160 patients dans le bras Aspirine seule (6,5 %), soit un HR à 0,75 (0,59 – 0,95, p = 0,02).
Le critère secondaire d’efficacité Infarctus Cérébral est retrouvé chez 112 patients du bras Clopidogrel (4,6 %) versus 155 patients du bras Aspirine (6,3 %), soit un HR à 0,72 (0,56 – 0,92, p = 0,01).
Pas de différence pour les autres critères secondaires d’efficacité. Le risque d’infarctus ou d’AVC hémorragique est plus faible dans le bras Clopidogrel que dans le bras Aspirine : HR à 0,74 (0,58 – 0,94, p = 0,01). 

L’étude en sous-groupes prédéfinis ne retrouve pas de différence sur les effets du traitement en ce qui concerne la posologie de l’aspirine. Le bénéfice de l’association Clopidogrel / Aspirine semble plus important durant les 7 premiers jours et le premier mois qu’à 90 jours. Le risque hémorragique de l’association semble plus important dans la période du 8ème au 30ème jour que durant la première semaine. En ce qui concerne le critère primaire de sécurité, un saignement majeur est survenu chez 23 patients du groupe Clopidogrel / Aspirine (0,9 %) et 10 patients du groupe Aspirine seule (0,4 %), soit un HR à 2,32 (1,10 – 4,87, p=0,02). Les auteurs ne retrouvent pas de différence significative en ce qui concerne les critères secondaires de sécurité. Pour les saignements mineurs, on retrouve 40 patients dans le groupe Clopidogrel / Aspirine (1,6 %) et 13 patients dans le groupe Aspirine seule (0,5 %), soit un HR à 3,12 (1,67 – 5,83, p = 0,002).

 

DISCUSSION


Cette étude internationale multicentrique randomisée en double aveugle retrouve un bénéfice à l’association Clopidogrel / Aspirine pour les patients ayant présenté un AIT ou un Infarctus mineur au prix d’une augmentation des saignements mineurs et majeurs. On estime  que pour 1000 patients traités, on évite 15 évènements et on déplore un excès de 5 saignements majeurs.

LIMITES DE L’ETUDE

- Les infarctus cérébraux modérés à sévères, les étiologies cardio-emboliques, les candidats à la fibrinolyse ou à la thrombectomie n’étant pas représentés dans cette étude, les résultats ne peuvent donc pas être généralisés. Il en est de même pour les sténoses athéroscléreuses de la carotide qui sont susceptibles de bénéficier d’une inhibition plaquettaire.
- Le taux d’abandon de traitement est de 29% dans l’étude, mais les proportions et motifs sont similaires dans les 2 groupes ; peu d’impact, car les évènements sont survenus précocement, avant l’abandon du TRT ; les résultats en intention de traiter et ceux per protocole sont similaires.

- Les taux d’évènements dans l’étude sont inférieurs à ceux attendus, en particulier dans le sous groupe des AIT avec score ABCD2 ≤ 5, suggérant que certains patients inclus pourraient ne pas avoir eu d’AIT vrai, d’ou une absence de bénéfice dans ce sous groupe.

- Les doses d’Aspirine étaient variables, selon les pratiques des investigateurs, l’analyse en sous groupe ne retrouve pas de différence selon la dose probablement en raison d’un manque de puissance de l’étude en sous groupes.

CONCLUSION

Les patients ayant présenté un AIT à haut risque ou un IC mineur bénéficient d’une association Clopidogrel / Aspirine pour le risque de récidive d’IC, d’IDM et de décès d’origine vasculaire, au prix d’un risque d’hémorragie majeure supérieur à ceux sous Aspirine seule, sur une période de 90 jours.

 

 

COMMENTAIRES

Le bénéfice net de la double anti-agrégation à 3 mois est de 1%, ce qui est inférieur aux résultats de l’étude CHANCE (2,8 %, Wang, NEJM 2013). Il se manifeste essentiellement dans les 30 premiers jours (de 31 à 90 jours les courbes sont parallèles), le risque hémorragique est plutôt linéaire sur les 90 jours. Les AIT semblent moins bénéficier de la double anti agrégation plaquettaire que les IC mineurs, et parmi les AIT, ceux à faible risque (ABCD2 ≤ 5) ne tirent aucun avantage à cette prise en charge, à moins que le score ABCD2 ≤ 5 ne soit pas assez discriminant pour établir un diagnostic d’AIT. Les patients ayant été randomisés dans les 6 h après l’événement neurologique ne tirent pas de bénéfice supplémentaire par rapport à ceux randomisés entre 6 et 12 h après l’événement index.